Amphibia erzählt die Abenteuer der 13-jährigen, egozentrischen Anne Boonchuy, die auf magische Weise in die fiktive Welt von Amphibia transportiert wird, ein ländliches Sumpfgebiet voller Froschmenschen. Mit Hilfe eines aufgeregten jungen Frosches namens Sprig wird Anne sich in eine Heldin verwandeln und die erste wahre Freundschaft ihres Lebens entdecken.