Wechselnd zwischen Epochen konzentriert sich Alcatraz auf das Alcatraz-Gefängnis, das 1963 aufgrund unsicherer Bedingungen für seine Insassen und Wächter geschlossen wurde. Die Prämisse der Serie ist, dass sowohl die Gefangenen als auch die Wächter 1963 verschwanden und plötzlich in der modernen Welt von San Francisco wieder aufgetaucht sind, wo sie von einer Regierungsbehörde verfolgt werden.