The Big C تتبع المعلمة كاثي جيمسون من مدرسة ويست هيل الثانوية في مينيابوليس - زوجة وأم هادئة تعيش في الضواحي - التي تم تشخيصها بسرطان الجلد. يدفعها إدراك هذا إلى أن تبدأ حقًا في العيش لأول مرة في حياتها البالغة. في البداية، تختار أن تخفي تشخيصها عن عائلتها، مما يجعل سلوكها محيرًا ومتزايد الغرابة بالنسبة لهم. تجد حرية جديدة في التعبير عن نفسها. مع تقدم العرض، تسمح كاثي لعائلتها وبعض الأصدقاء الجدد بدعمها بينما تتعامل مع تشخيصها النهائي، وتجد كل من الفكاهة والعاطفة في العديد من العلاقات الفريدة في حياتها.